Všimli jste si někdy, že po každodenním pití kávy působí na vás stále méně a méně?
Dáte si dokonce dvě, tři či dokonce čtyři šálky bez zjevných účinků?
To, co zažíváte, se nazývá tolerance.
Vybudovali jste si „toleranci“ na kofein obsažený v kávě, proto je na něj tělo méně citlivé než předtím, než jste začali pít kávu každý den.
Tolerance je běžným jevem v medicínském průmyslu při užívání farmaceutických léků – a to může být velký problém.
Problémem je, že vzhledem k zvýšení tolerance musí zároveň zvýšit i dávka. Účinná dávka se může nakonec dostat tak vysoko, že začne nebezpečně účinkovat na jiné orgány, zejména na játra a ledviny.
Proto je důležité pochopit způsoby, jak řídit tuto toleranci, aby účinná dávka zůstávala v bezpečných hladinách.
Co je tolerance?
Tolerance je pojem, který popisuje odolnost orgánů vůči lékům. Když se tolerance zvyšuje, lék účinkuje na tělo stále méně.
Abyste dosáhli požadované účinky, v takovém případě musíte lék užívat stále ve vyšších dávkách.
Mnoho různých léků a drog způsobuje tento účinek, mezi ně patří:
- Opioidy jako morfin, kodein a heroin
- Kofein
- SSRI (antidepresiva)
- Benzodiazepiny
- Alkohol
- Nikotin
Ve většině případů je tolerance vůči lékům špatnou věcí, protože to znamená, že účinky přípravku se snižují. V některých případech však může být tolerance užitečná.
Vezměte si například takovou aplikaci terapie alergenem.
Ta zahrnuje vystavení těla malým dávkám sloučeniny, na kterou je alergické.
Každodenní vystavení těla tímto sloučeninám v malých množstvích a postupným zvyšováním dávky bude tělo nakonec látku tolerovat a stane se na ni méně alergické.
Kde zakoupit modafinil?
Naším oblíbeným dodavatelem je SmartPills.io. Mají bezkonkurenční ceny, neptají platby předem a mají vynikající zákaznický servis. Velmi doporučujeme.
Existují 2 hlavní typy tolerancí, které může lék vytvořit:
Tolerance se může vyprodukovat prostřednictvím dvou hlavních mechanismů, z nichž obě se podílejí na toleranci modafinilu; tolerance vůči desenzibilizaci a metabolická tolerance.
1. Desenzibilizační (farmakodynamická) tolerance
Většina léků vyvolává své účinky aktivací proteinových receptorů na povrchu našich buněk.
Desenzibilizace se děje tehdy, když buňky snižují počet receptorů, na které se váže určitá látka. Snižuje to šance na nalezení a aktivaci těchto receptorů, čímž se účinně snižuje její účinnost.
Představte si, že máte k dispozici webové stránky propagující vaše služby. Na vašich webových stránkách máte k dispozici tlačítko, které lidi odkazuje na přímou linku na váš osobní telefon. Zpočátku dostáváte několik zákazníků v průběhu času a všechno jde skvěle.
Nakonec, když se už stanete stále více zaneprázdněnými těmito zákazníky, je až příliš těžké zvládat neustále zvonění telefonu.
Abyste zabránili jeho neustálému zvonění, můžete nastavit toto tlačítko přímého spojení na vašem webu tak, aby se zobrazovalo na stránkách pouze obden. Tímto efektivně zredukujete vyzvánění telefonu na polovinu, což vám umožní udělat práci, kterou zákazníci od vás žádají.
2. Metabolická (farmakokinetická) tolerance
Téměř každá sloučenina, která vstupuje do našeho těla, s výjimkou některých minerálů, je nakonec zpracována játry a vylučovaná přes exkrementy nebo moč. Patří sem i modafinil.
Játra je nejkomplexnější součástí tohoto procesu.
Série vysoce specializovaných enzymů (nazývaných izoenzymy CYP450) jsou zodpovědné za přeměnu aktivních a ve vodě nerozpustných sloučenin na neaktivní a ve vodě rozpustné sloučeniny. Pak se stává, že ledviny mají za úkol tyto sloučeniny vyloučit z krevního oběhu.
Naše těla jsou však velmi účinné a přizpůsobí se našemu prostředí více způsoby, než je vůbec dokážeme pochopit. Jaterní enzymy jsou hlavní součástí této adaptace.
Naše jaterní enzymy jsou velmi dynamické a budou se měnit podle naší stravy a sloučenin, které skončí v našem krevním oběhu.
S metabolickou tolerancí se tyto hladiny těchto enzymů zvýší, aby rychleji uvolnily léčivo ze systému.
Příkladem toho může být alkohol. Lidé, kteří dlouhodobě konzumují velké množství alkoholu, vykazují signifikantně vyšší CYP2B6, který je zodpovědný za rozklad alkoholu v játrech. To způsobuje, že alkoholici postupem času musí pít více alkoholu, aby dosáhly stejné úrovně intoxikace.
Způsobuje modafinil toleranci?
Otázku, zda modafinil způsobuje toleranci, je těžké odpovídat. Některé důkazy naznačují, že ji způsobuje, zatímco jiné naznačují, že to tak není.
Když se podíváte na biochemické cesty modafinilu, je snadné předpokládat, že nejenže vyvíjí toleranci, ale dokonce může být i návykový.
Modafinil se váže na stejné receptory jako toleranci vyvolávající a velmi návyková droga kokain (ačkoli v poněkud jiném kontextu). Ukázalo se, že kokain vykazuje toleranci již po jednorázové dávce.
Tolerance a závislost jsou velmi často úzce propojeny. Jedna studie přišla se závěrem, že „protože léky, které zvyšují dopamin, mají potenciál zneužívání a vzhledem k rostoucí používání modafinilu na několik účely, výsledky naznačují, že riziko závislosti u ohrožených osob si zaslouží zvýšenou ostražitost.“
Jiné studie naopak zjistili, že zde neexistuje žádná tvorba tolerance nebo návykový potenciál modafinilu.
Velká retrospektivní studie zahrnující 105 různých pacientů užívajících modafinil nezjistila žádné významné rozdíly v dávkování od začátku jejich předepisování až do konce užívání.
To naznačuje, že si účastníci studie nevyvinuly žádnou toleranci vůči léku.
Ve skutečnosti výzkumníci v této studii dokonce zjistili, že ti, kteří byli diagnostikováni s bipolární poruchou, brali na konci studie dokonce nižší dávku, což je přesně opačný údaj, jaký byste očekávali v souvislosti s lékem budujícím toleranci.
Kromě tohoto výzkumu existuje velká komunita lidí na místech, jako je fórum Reddit, kde sdílejí své zkušenosti s modafinilem. Mnoho lidí hlásí určitou toleranci vůči tomuto léku. Zdálo se jim, že účinky způsobené lékem začaly časem klesat.
Článek v časopise New Yorker se zabýval tématem ještě více a analyzoval hráčů pokeru, kteří užívali modafinil v takové míře, že nakonec zcela přestal působit.
Jak ovládat toleranci modafinilu?
Nyní, když chápeme rozdíl mezi desenzibilizační tolerancí a metabolizační tolerancí, můžeme vypíchnout některé způsoby, díky kterým se dá toleranci vyhnout.
Řízení desenzibilační tolerance modafinilu
Desenzibilizační toleranci trvá obvykle dlouho, dokud se rozvine. Tělo musí být nejprve dlouhodobě přijímat konkrétní sloučeninu, než buňky začnou regulovat receptory na buněčném povrchu. Rozhodnutí o tom se děje na úrovni samotné DNA.
V případě modafinilu jsou těmito receptory například TAAR1 a D2, které aktivují transportéry dopaminu (DAT).
Zcela nejlepším způsobem, jak se vyhnout snížení regulace TAAR1 a D2, je cyklování léku.
Cyklování léku zahrnuje jeho chvilkové užívání, po kterém následují období abstinence. Může to být například 3 dny užívání přípravku, 1 den volna, nebo 3 týdny užívání, 1 týden přestávka. Existuje mnoho podobných návrhů, jako lék cyklovat.
Pravidelné přestávky v užívání přípravku umožňují snížení hladin dopaminu na určitý čas. To dává buňkám důvod k tomu, že budou potřebovat TAAR1 receptory a sníží se tak šance jejich regulace (a tím produkce tolerance).
Řízení metabolické tolerance modafinilu
Metabolická tolerance je u modafinilu mnohem běžnější než desenzibilační tolerance.
Způsobem, jak řešit takové problémy, je zjištění, jaké enzymy používá játra na rozklad modafinilu. Naštěstí ve většině zemí platí, že aby byl přípravek schválen k prodeji, jako součást procesu prověřování se musí provádět i takový výzkum.
Jedna taková studie uvádí, že modafinil je metabolizován enzymy CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 a CYP3A4 / 5. Hlavním problémem u modafinilu je CYP2C19.
To znamená, že když užíváme modafinil dlouhý čas, v naší játrech se zvyšuje aktivita enzymu CYP2C19, aby ho z těla rychleji vyplavil. Abychom tento proces zastavili, potřebujeme zpomalit právě tento specifický soubor enzymů.
Některé příklady rostlinných inhibitorů CYP2C19:
- Bakopa drobnolistá (Bacopa monnieri)
- Dřišťál obecný (Berberis vulgaris)
- Sluncovka (Eschscholzia californica)
- Vitex jehněčí (Vitex agnus-castus)
Snad nejlepším inhibitorem tohoto enzymu je grapefruitová šťáva.
Mnozí uživatelé modafinilu pijí právě grapefruitovou šťávu (ze skutečného grapefruitu, ne z koncentrátu), zvyšují tak účinky svých léků a vyhýbají se toleranci.
Závěrečné úvahy
Lékařský výzkum zatím jasně nedokazuje, zda modafinil způsobuje toleranci nebo ne, existuje však mnoho neoficiálních zpráv o tom, že uživatelé při pravidelném používání zažívají toleranci.
Nejlepším způsobem, jak se vyhnout toleranci při užívání modafinilu (a jiných léků), je lék cyklovat. Čím více přestávek od užívání si naplánujete, tím nižší je vaše šance na rozvoj tolerance.
Mnoho lidí neužívá modafinil každý čtvrtý den. Jiní uživatelé si dávají jednotýdenní přestávku jednou za měsíc.
Jiný způsob, jak mnoho lidí zabraňuje nebo snižuje toleranci, je užívání bylinných produktů nebo doplňků, které zabraňují metabolismu jater během užívání léku. Nejčastějšími doplňky, které lidé užívají, jsou grapefruitová šťáva, bakopa
a dřišťál obyčejný.